”Kommer ALS att kunna behandlas i framtiden? Ja, definitivt”

– Som gammal idrottare och tränare har jag alltid varit intresserad av hur kroppen fungerar, hur man bygger snabba muskler som gör att man kan springa fort och hoppa långt. I min forskning fokuserar jag på att förstå hur man kan skydda de nervceller i ryggmärgen, motorneuronerna, som styr de snabba muskelfibrerna och som förloras allra först vid ALS.

Se en kort film där Eva Hedlund förklarar sin forskning.

Celler olika motståndskraftiga

Alla motorneuroner drabbas inte lika hårt. Eva Hedlunds forskargrupp har bland annat kunnat visa att de motorneuroner som styr ögonens rörelser är mer motståndskraftiga mot sjukdomen.

– Vi har identifierat ett antal mekanismer som verkar skydda tåliga nervcellerna i ALS, och vi vill kunna överföra dessa egenskaper till mer sårbara motorneuroner, till exempel med hjälp av genterapi, för att bromsa upp sjukdomen. I prekliniska studier* har vi visat att det kan fungera, säger hon.

Minimodeller av ryggmärgen

I labbet kombinerar Eva Hedlunds forskargrupp olika tekniker för att studera hur hjärnstammens och ryggmärgens motorneuroner, med sina långa utskott till skelettmusklerna, fungerar, både när allt är som det ska och när systemet drabbas av ALS.

En av teknikerna går ut på att odla fram mänsklig vävnad i labbet till organoider, små minimodeller av skelettmuskulaturen och ryggmärgen där motorneuronerna finns, för att kunna titta på hur kontakten mellan motorneuroner och muskler fungerar. Eva visar en organoid i 3D på datorn i kraftig förstoring. Den ser ut som en oregelbunden klump och rör sig lite, trots att den inte har någon hjärna. Det behövs inte. Muskeln får signaler från motorneuronerna och kontraherar som svar.

Video av en assembloid som består av en muskelorganoid och en ryggmärgsorganoid där tusentals synapser bildas dem emellan.
Kredit: Melanie Leboeuf som ingår i Eva Hedlunds forskargrupp.

Använder omgjorda hudceller

– Vi använder pluripotenta* stamceller som har omprogrammerats från mänskliga hudceller både från friska individer och från ALS patienter. Det gör att vi kan studera orsaken till sporadiskt uppkommen ALS, något som är oerhört svårt att modellera annars, då vi inte förstår vad som orsakar den.

Tidiga tecken på sjukdom

Forskargruppen använder även gensaxen CRISPR/Cas9* , både för att introducera ALS-orsakande mutationer i stamceller från friska individer och för att ta bort en ALS-orsakande mutation från stamceller från patienter med dominant nedärvd sjukdom. Då kan de undersöka hur cellerna reagerar på mutationen och jämföra med en kontrollcell som är identisk i allt förutom i just den ALS-orsakande mutationen. Sedan kan de även jämföra sporadiskt uppkommen sjukdom med dominant nedärvd för att försöka förstå om sjukdomsprocessen ser liknande ut även om orsakerna till den skiljer sig.

– De här teknikerna gör att vi kan studera hur cellerna påverkas av ALS långt innan de blir sjuka, och följa de allra tidigaste stegen i sjukdomsutvecklingen.

Jämför sjuka och friska celler

För att förstå vad som händer i motorneuronerna vid ALS studerar forskargruppen sjukdomen på encellsnivå genom att analysera cellens budbärare, mRNA*, och de har även utvecklat ett antal nya tekniker för att kunna göra detta.

– Genom att studera mRNA kan vi avgöra vilken typ av cell det är, hur den mår och hur den kommunicerar med omgivningen. Med hjälp av kraftfull bioinformatik* kan vi jämföra olika typer av motorneuroner som bär på ALS-genetik med motsvarande friska. På så sätt har vi kunnat identifiera faktorer som är typiska för motståndskraftiga motorneuroner och olika processer som leder till känsliga nervceller förloras i sjukdomen.

Naturvetenskap alltid i fokus

Hur kom det sig att det blev ALS?

– Jag har älskat naturvetenskap ända sedan jag var liten. Jag hade ingen i min närhet som forskade men min pappa var väldigt intresserad av fysik, matematik och biologi och det smittade av sig. När jag skulle prata om något i skolan valde jag alltid naturvetenskapliga ämnen.

ALS kom Eva Hedlund in på när hon arbetade som postdoktor vid UCLA i Kalifornien 2001

– Där studerade jag gener som styr var motorneuroner hamnar i ryggmärgen och till vilken muskel de skickar sina långa utskott, som kallas axon. Det fick mig att vilja förstå vad som händer när motorneuronerna inte längre fungerar som de ska och en sjukdom som ALS uppstår.

Startade egen forskningsgren

Efter UCLA fick Eva Hedlund ett erbjudande om att forska på Harvard Medical School i Boston.

– De ville rekrytera en forskare som skulle jobba med stamceller och Parkinsons sjukdom. Jag sade ”jag kommer om jag får jobba hälften av tiden med ALS”. Det gick de med på, så jag kunde starta en egen forskningsgren där, vilket var otroligt utvecklande och givande.

Hur kunde du ställa sådana krav?

– Jag var kunnig inom utvecklingsbiologi, vilket var en kompetens de behövde. Det var kanske lite kaxigt, men det var viktigt för mig att få jobba med något som jag kände att jag verkligen brann för.

Varför blev du just forskare?

– Jag är nyfiken som person och forskningen ger verkligen utlopp för det. Det är otroligt glädjefyllt att få ställa frågor som ingen har svaret på och därefter försöka förstå hur det fungerar genom att göra experiment. Jag älskar att komma in till labbet, att få bolla idéer tillsammans med andra och känner mig väldigt lyckligt lottad som får göra det.

Cellernas energinivå nästa steg

Vad jobbar ni med i labbet just nu?

– Inom ALS forskningen vill man identifiera faktorer som förändras tidigt under sjukdomsprocessen och som skulle kunna användas som biologiska markörer för att hitta sjukdomen innan det har gått för lång tid. Ju tidigare sjukdomen upptäcks, desto större möjligheter kommer det att finnas att stoppa eller förlänga förloppet genom framtida behandlingar.

Forskargruppen tittar bland annat på energimetabolism, hur mycket energi som krävs i cellerna.

– Genom experiment har vi sett tecken på problem i den processen i motorneuronerna i väldigt tidiga stadier av ALS. Det skulle kunna leda till att de inte kan kommunicera med muskler på ett normalt sätt, och att kontakten mellan celltyperna till slut bryts.

Cellernas kraftverk mitokondrierna rör sig i axoner av motorneuroner. Kredit: Christoph Schweingruber.

Kommer ALS att kunna behandlas i framtiden?

– Ja, definitivt. När jag började forska om ALS för mer än 20 år sedan kände vi till en gen som är kopplad till sjukdomen. Nu känner vi till över 50 och vi förstår mycket mer om hur de orsakar sjukdomen, vilka mekanismer som aktiveras och även i sporadiskt uppkommen sjukdom, och kan då börja utforma behandlingar därefter.