Ny bild av hur celler reparerar skadat DNA

– De här strukturerna ger oss den första detaljerade bilden av hur mänskligt SMUG1 binder till skadat DNA och utför de första stegen i reparationen, säger professor Pål Stenmark, som har lett studien.

DNA skadas ständigt, både av normala processer i våra celler och av miljöfaktorer och cancerbehandlingar. Om skadorna inte repareras kan de leda till permanenta mutationer. Ett enzym som är involverat i reparationsprocessen är mänskligt SMUG1, som tar bort uracil och liknande skadade baser från DNA. Uracil är en av de fyra kvävebaserna som normalt finns i RNA, men när det uppträder i DNA kan det orsaka problem om det inte repareras.

Hittills har forskare saknat en detaljerad tredimensionell bild av mänskligt SMUG1. I den nya studien, som publicerats i Nature Communications, presenterar forskarna de första atomstrukturerna av enzymet. De visar SMUG1 i flera olika tillstånd, bland annat när enzymet är bundet till DNA samt när den vrider ut en skadad bas ur DNA-spiralen så att den kan tas bort.

Koppling till cancerbiologi

Ämnet 5-fluorouracil är ett cytostatikum som ofta används i cancerbehandling. När det har byggts in i DNA kan SMUG1 verka för att ta bort det. Eftersom SMUG1 är kopplat till både DNA-reparation och cancerbiologi ger de nya strukturerna en grund för framtida försök att utveckla läkemedel som specifikt riktar in sig på enzymet.

Studien presenterar också den första strukturen av ett DNA-bindande protein där forskarna har kombinerat neutron- och röntgenkristallografi.

– Det ger oss ovanligt detaljerad kunskap om protoners positioner och vätebindningar i enzymets aktiva yta. Sådana detaljer är ofta svåra att se med enbart röntgenkristallografi, säger Pål Stenmark.

Arbetet är ett samarbete mellan Uppsala universitet, Karolinska Institutet, Institut Laue-Langevin (ILL), European Spallation Source (ESS) och Stockholms universitet. Enligt Pål Stenmark är resultatet särskilt aktuellt för Sverige, eftersom ESS just nu byggs i Lund. Anläggningen blir världens kraftfullaste neutronkälla och väntas ge betydligt bättre möjligheter att genomföra den här typen av studier.

Tillsammans ger resultaten en mer detaljerad bild av hur SMUG1 reparerar skadat DNA. På sikt kommer kunskapen också bidra till utvecklingen av läkemedel som riktar in sig på denna reparationsväg.

Mer om studien

Artikeln finns publicerad i Nature Communications. Läs den i sin helhet på deras sida:

Structural basis for uracil removal from DNA by human SMUG1